Blekinges namn kommer från ordet blek som betydde "glänsande, stilla, lugn". Antagligen syftar namnet på det lugna och stilla vattnet i den breda fjärden mellan Listerlandet i väster och Torhamn i öster. Under medeltiden var dock Blekinge mindre än idag eftersom Listerlandet tillhörde Skåne. Även Blekinge tillhörde från början Skånes lagsaga som också omfattade Halland och Bornholm, men avskiljdes senare från detta och fick ett eget landsting som troligen hölls vid Hjortsberga i Medelstads härad, samt en egen landsdomare. Skånelagen förblev dock gällande lag ända tills den ersattes av den svenska landslagen 1683. När Skåne erövrades av Sverige 1658 organiserades Skåne och Blekinge som en lagsaga som ingick i Göta hovrätts domkrets. 1820 blev detta område en egen domkrets med hovrätten först i Kristianstad och från 1917 i Malmö.

Under den danska tiden hade Blekinge varit delat i två huvudlän, Sölvesborgs och Lyckås län. Det sistnämnda ersattes 1601 av Kristianopels län. När Skånelandskapen erövrades av Sverige 1658 blev Blekinge en del av Kristianstads län som 1658-1669 och 1676-80 ingick i det skånska generalguvernementet. Åren 1680-1683 var Blekinge en del av Kalmar län men har därefter hela tiden varit ett eget län med Karlskrona som residensstad.

Blekinge kristnades i mitten av 1000-talet av biskop Egino i Lund, och sedan dess har landskapet hela tiden tillhört Lunds stift. Enda undantaget är perioden 1678-1680 då östra Blekinge tillhörde Kalmar stift.

Blekinge nämns för första gången i Wulfstans reseskildring från slutet av 800-talet. I den beskrivs Blekinge ("Blecinga eg") tillsammans med Möre, Öland och Gotland som länder som tillhörde svearna. Men när gränsen mellan Danmark och Sverige bestämdes i ett avtal omkring 1050 hamnade Blekinge på den danska sidan. Exakt när Blekinge blev danskt är svårt att säga, men under andra halvan av 900-talet ska förhållandet mellan Danmark och Sverige ha varit gott enligt kyrkohistorikern Adam av Bremen. Visserligen invaderade Erik Segersäll och Olof Skötkonung Danmark vid två tillfällen i slutet av 900-talet, men Olof försonades snart med den danske kungen Sven Tveskägg och i slaget vid Svolder år 1000 och under de följande decennierna var de bundsförvanter. När Danmarks kung Knut den store (1019-1035) blev för mäktig uppstod emellertid fiendskap mellan honom och Sveriges kung Anund Jakob. I slaget vid Helgeå ca 1025 utkämpades ett stort sjöslag mellan dem och ca 1030 präglades det mynt i den danske kungens namn i Sigtuna. Ifall Blekinge inte blev danskt redan i början av 900-talet är det troligt att det var Knut den store som införlivade detta landskap med Danmark.

Som redan har nämnts blev Blekinge kristnat av biskop Egino som var verksam 1060-1072 och enligt Adam av Bremen gick det till på följande sätt:

Sålunda vann denne man för Kristus många folkstammar, som ännu var hängivna åt avgudsdyrkan, framför allt det vilda folkslag som kallas blekingar samt de som bor på ön Holm [= Bornholm], granne till götarna. När de hörde hans predikan, sägs de alla ha rörts till tårar och visat ånger över sin villfarelse på så sätt att de genast slog sönder sina gudabilder och självmant tävlade om att bli döpta. Sedan kastade de sina skatter och allt vad de hade för biskopens fötter och bad ivrigt att han skulle värdigas ta emot det. Men biskopen avböjde detta och uppmanade dem att för dessa pengar bygga nya kyrkor, mätta de behövande och friköpa fångar, som det finns många av i dessa trakter.

Det är dock inte troligt att Blekingsborna var fullt så entusiastiska över Eginos predikan som texten ger intryck av eftersom Adam av Bremen har en tendens att överdriva de tyska missionärernas insatser i kristnandet av Norden och i vissa fall förmodligen hitta på dem. Det är möjligt att blekingsborna till stor del redan var kristna och/eller blev påtvingade kristendomen av den danska kungamakten.

Nästa gång Blekinge gör ett avtryck i historien är år 1203 då Listerlandet attackerades av estniska sjörövare från Ösel. Många invånare dödades eller gjordes till slavar och kyrkorna plundrades på bland annat dess klockor. Den estniska attacken hämnades tre år senare när kung Valdemar Sejr ledde ett korståg mot Ösel.

Åren 1242-1260 var Blekinge ett hertigdöme som hade tilldelats den danske kungasonen Knut Valdemarsson som även hade varit hertig av Reval (Estland) 1219-1223. I den danska brödrastriden 1247 stred Knut på Abel och Kristoffers sida mot Erik Plogpenning och han tvingades därför att tillfälligt byta Blekinge mot Lolland som förläning. När Knut Valdemarsson sedan dog 1260 blev hans hertigdöme indraget till kronan.

I samband med den danska riksupplösningen i början av 1300-talet gavs Blekinge och Skåne som ett pantlän till greve Johan av Holstein. Men hans hårda styre ledde till omfattande missnöje bland allmogen som sökte stöd hos Sverige, och Johan hade tvingades att sälja sina pantlän till den svenske kungen Magnus Eriksson 1332. Trots att Magnus Eriksson lyckades förmå den danske kungen Valdemar Atterdag att erkänna att Blekinge inte längre var ett danskt land 1343 skulle det svenska styret inte bli långvarigt. Redan 1360 återerövrade Valdemar Atterdag landskapet. Sverige fortsatte dock att göra anspråk på Blekinge ända tills recessen i Malmö 1524 som formellt avslutade unionskrigen. Under 1400-talets dansk-svenska krig hade Blekinge ofta blivit härjat av svenska trupper. Första gången var i samband med Engelbrekts andra uppror 1436. Karl Knutssons fälttåg i Skåne avslutades med att svenska trupper förhärjade Blekinge 1452. Svante Nilsson Sture angrep landskapet 1509. Gustav Vasas befälhavare Berend von Melen ockuperade Blekinge 1523 och lämnade inte tillbaka det förrän efter det följande årets fredsavtal.

Den danske sjökrigaren Sören Norby som hade Gotland som förläning stödde Kristian II även efter att denne hade avsatts som dansk kung. 1525 landsteg Sören Norby i Blekinge och tågade mot Skåne där han uppviglade allmogen mot den nye kungen Fredrik I. Han blev emellertid besegrad av Johan Rantzau och fick sin flotta förstörd av lybeckarna. I en förlikning med Fredrik I överlämnade han Gotland till kungen i utbyte mot Blekinge och Lister som livstidsförläning. Från sitt nya residens i Sölvesborg fortsatte han dock sin gamla sjöröveriverksamhet och han blev redan året efter fråntagen sin förläning och tvingad till landsflykt i Ryssland.

Blekinge fick under senmedeltiden flera städer. Den äldsta staden är Ronneby som nämns som sådan redan 1292. En mindre stad var Avaskär som omtalades första gången 1350 och som existerade till 1600 då staden tillsammans med Lyckå (grundat i slutet av 1440-talet) miste sina privilegier till förmån för den nyanlagda fästningsstaden Kristianopel. Denna stad förstördes sedan för sista gången under skånska kriget 1677 och återuppbyggdes aldrig. Det äldsta belägget på att Sölvesborg var en stad är från 1445. Sölvesborg förlorade dock sina stadsprivilegier på 1650-talet och blev inte en stad igen förrän 1836. Den närbelägna staden Elleholm bildades 1450 men förlorade sina rättigheter 1600 varmed borgarna uppmanades att flytta till Sölvesborg. Efter att Blekinge hade blivit svenskt grundades två nya städer, båda två uppkallade efter Karl XI. Den första var Karlshamn (1664) och den andra var Karlskrona (1680) som blev Sveriges nya örlogsbas. För att gynna Karlskrona tvingades Ronnebys borgare att flytta dit. Karlskrona skulle under 1700-talet vara Sveriges näst största stad medan Ronneby inte skulle få tillbaka sina stadsrättigheter förrän 1882.

De dansk-svenska krigen fortsatte även efter Kalmarunionens upplösning och Blekinge blev på grund av sitt utsatta läge flera gånger drabbat av krigets fasor. Det värsta kriget ägde rum 1563-70. Redan under det första krigsåret brändes Avaskär, Lyckå och Elleholm ned och året efter utsattes Ronneby för en massaker den 4 september. Vittnesuppgifter talar om att svenskarna skonade i Ronneby varken män, kvinnor och barn och även slog ihjäl prästen vid kyrkodörren. Erik XIV själv hävdade att tvåtusen män samt några kvinnor och barn blev dödade. Avsikten med detta blodbad var att erövra Blekinge och ersätta Ronnebys befolkning med lojala svenskar. Landskapet fortsatte att vara en krigsskådeplats ända fram till 1569 då Sölvesborg brändes ned. Det sista krigsåret slapp blekingsborna härjningar genom att de betalade en frivillig brandskatt. Även Gustav II Adolf härjade i Blekinge när han 1611 brände ned den nyanlagda staden Kristianopel.

Med freden i Roskilde 1658 blev Blekinge sedan slutligen svensk och landskapet fick representation i riksdagen 1662. Men trots att Blekinge inte längre var en gränsbygd skulle invånarna påverkas av skånska kriget och snapphanarnas gerillakrigföring 1676-1679. Efter freden stärktes Sveriges försvar genom att örlogsbasen flyttades från Stockholm till Karlskrona som grundades 1680 för detta ändamål. Eftersom flottan behövde fler båtsmän som kunde tjänstgöra på skeppen än vad omlandet kunde erbjuda beordrade Karl XI också att 1 350 finländare med familjer skulle flyttas till Blekinge. Sammanlagt bosatte sig ungefär 3 000 huvudsakligen svensktalande österbottningar i ett landskap som 17 år senare (1699) hade 33 000 invånare. Effekten av detta blev inte bara att flottans tillgång på manskap förbättrades utan det bidrog även till försvenskningen av Blekinge. När den danska armén invaderade Skåne igen 1710 nådde deras styrkor Karlshamn, men de mötte inga sympatier från lokalbefolkningen denna gång och eftersom Karlskrona var utom räckhåll återvände de strax efteråt till Skåne. Detta var sista gången Blekinge blev direkt inblandat i ett krig och de följande århundradena var därför lugna.