Karl Knutssons första åtgärd som kung var att beordra ett krigståg mot Gotland. Ön var omstridd mellan Danmark och Sverige och kontrollerades då av ex-kungen Erik av Pommern som använde Gotland som bas för ett omfattande sjöröveri. En svensk styrka på 2 000 man landsteg på ön den 29 juli 1448 och tog kontroll över den gotländska landsbygden. Men Visby och dess starka slott Visborg fortsatte att göra motstånd och lades därför under belägring. Den 4 december stormades Visbys ringmur och staden intogs av de svenska trupperna. Efter förhandlingar med Erik av Pommern nåddes sedan en överenskommelse som gick ut på att han skulle överlämna Visborgs slott i utbyte mot  Öland som ett livstidslän. Men det svenska försöket att erövra Gotland sågs inte med blida ögon av Danmark som i hemlighet gav Erik av Pommern ett bättre erbjudande, nämligen tre danska slottslän på Falster och Lolland samt 10 000 gulden årligen som ersättning för Visborg. När danska trupper anlände på Gotland april 1449 genomfördes sålunda vaktskiftet på Visborgs slott inför ögonen på de överraskade svenskarna och med både förhandlingar och strider fortsatte därefter dragkampen om Gotland mellan de danska och svenska trupperna. Fast ytterligare danska truppförstärkningar i juli innebar att Gotland gick förlorat för Sverige.

Under tiden pågick även en dragkamp om Norge. Där hade riksrådet i mars kommit överens om att erbjuda Norges krona till den danske kungen Kristian och han blev också formellt vald till norsk kung i Marstrand den 2 juli. Men en gruppering ledd av ärkebiskop Aslak Bolt önskade hellre än union med Sverige och hade tagit kontakter med Karl Knutsson. När flera norska ting hyllade Karl Knutsson som kung beslöt han sig för att bege sig till Norge i oktober med en styrka på 500 ryttare. Den 26 oktober blev Karl Knutsson formellt vald i ett möte i Hamar och den 20 november blev han krönt i Trondheims domkyrka. Men trots kröningen förblev riksrådets majoritet lojalt till Kristian och dessa kontrollerade också de viktigaste slotten i södra Norge. Vid årsskiftet gjordes ett fåfängt försök att förmå Oslo slott att erkänna Karl Knutssons styre och han blev tvungen att sluta ett stillestånd och låta tvisten om både Norge och Gotland mellan honom och Kristian avgöras av ett möte i Halmstad i maj 1450. I själva verket hade Karl Knutsson redan förlorat eftersom Kristian hade alla militära fördelar och mötet i Halmstad blev bara en bekräftelse på det.

Under Halmstadsmötet försökte man också att med fredliga medel återupprätta Kalmarunionen genom att avtala om att Karl eller Kristian skulle efterträda den andre när någon av dem avled. Men trots detta arrangemang skulle det snart utbryta ett långvarigt krig mellan Danmark och Sverige. Kristian hade nämligen gift sig med Kristoffer av Bayerns änka Dorotea som bland annat hade fått de av Karl Knutsson kontrollerade landskapen Närke, Värmland och Jämtland i brudgåva. Kristian begärde under ett nytt möte i Avaskär vid midsommar 1451 att dessa landskap skulle överlämnas till hans hustru. Karl Knutsson vägrade och därmed hade Kristian fått en förevändning att med vapenmakt försöka återupprätta Kalmarunionen. Redan våren 1449 hade ett danskt härjningståg genomförts i Småland och mindre attacker mot den svenska östkusten genomfördes nu från Gotland. Innan Kristian hade rustat färdigt och kunde genomföra större offensiver gick Karl Knutsson till motattack genom att attackera Skåne i februari 1452. Det är tveksamt ifall Karl Knutssons syfte var att erövra Skåne, mer troligt var att han genom härjningar ville förhindra danskarna från att använda landskapet som bas för attacker mot Sverige. Skåningarna visade sig inte heller vara intresserade av att hylla Karl Knutsson som kung medan han själv var desto framgångsrikare med att skövla landskapet. Ytterligare angrepp beordrades därefter mot Blekinge och Halland. Det förstnämnda landskapet rönte också samma öde som Skåne medan Halland genom misstänkt förräderi från de svenska befälhavarnas sida kom lindrigt undan.

Den väntade danska offensiven utgick därför från Halland och under försommaren 1452 erövrades Älvsborgs slott och Lödöse samtidigt som sjötågen från Gotland fortsatte med attacker mot Stockholm och Västervik. I juli tågade Kristians trupper mot Skara där ett möte sammankallades för att hylla honom som svensk kung. Det västgötska frälset hade redan tidigare uppträtt misstänkt men begick nu öppet landsförräderi. Det danska angreppet fortsatte mot Jönköping som på samma landsförrädiska sätt överlämnades till Kristian varmed trupperna tågade vidare mot Östergötland. I den skogiga terrängen lyckades dock bondeuppbåd åsamka den danska styrkan så stora förluster att fälttåget avbröts. Därmed gick initiativet över till svenskarna som leddes av Karl Knutssons kusin Tord Bonde. Han lyckades genom överrumpling återerövra staden Lödöse som han dock senare fick överge. Av större betydelse var att han i Lödöse fann en väska med brev från svenska frälsemän till Kristian. Detta blev det slutgiltiga beviset på frälsets illojalitet och en av förrädarna var Ture Turesson som höll Västergötlands viktigaste slott, Axevalla, åt Karl Knutsson. Genom en djärv kupp togs emellertid Ture Turesson tillfånga av Tord Bonde som även tog över befälet över Axevalla. Under de fortsatta striderna blev Jönköping återerövrat i oktober och även Norge blev indraget i striderna när Tord Bonde lät anlägga skansar på norskt territorium. I Tröndelag gjorde svenskar ett misslyckat försök att inta Trondheim, men i december besegrade Tord Bonde ett norskt angrepp mot Sverige. Kristians första försök att erövra Sverige hade därmed misslyckats och den 28 januari 1453 slöts ett stillestånd som skulle gälla till 1455. Resultatet av striderna var att Karl Knutsson nu kontrollerade östra Blekinge samt Jämtland och Härjedalen medan Kristian höll Älvsborg, Lödöse och det sydvästra hörnet av Småland.

I sin kamp mot Kristian hade Karl Knutsson gång på gång slutat som förlorare trots inledande framgångar och för att förhindra att även Sverige gick förlorat var det nödvändigt att uppbåda alla möjliga resurser. Men till att börja med var han  tvungen att hålla räfst och rättarting med det frälse som uppträtt så illojalt i både Västergötland och Småland. Flera dödsdomar utfärdades också, även om de flesta dömda lyckades fly till Danmark där de gick i Kristians tjänst, däribland Ture Turesson. Karl Knutsson såg även till att Karlskrönikan skrevs ned vid denna tid. Denna rimkrönika skildrade Kalmarunionens historia med en nationalistisk retorik som vände sig till allmogen och porträtterade Karl Knutsson i ett översvallande positivt ljus. Med hjälp av propaganda skulle alltså kung Karl mana folket till fortsatt motstånd mot danskarna. Men för att kunna fortsätta kriget var han även tvungen att utlysa impopulära extraskatter som också drabbade frälset. Karl Knutssons relationer med det inflytelserika släktnätverket Oxenstierna-Vasa, lett av ärkebiskop Jöns Bengtsson, var redan dåliga och blev inte bättre när han för krigsansträngningens skull krävde en reduktion av kyrkans jord 1453-1454. Efter häftiga protester från ärkebiskopen mildrade Karl Knutsson visserligen sina krav och "kung Karls räfst" blev därför förhållandevis måttlig, men inom frälset var missnöjet med skatterna fortfarande stort, i synnerhet som kriget mot Kristian tycktes vara förlorat på förhand.

Unionskriget återupptogs den 25 maj 1455 och den dansk-norske kungens trupper gick då till attack på flera fronter. Den svenske frälsemannen Gustav Olofsson som Kristian hade anförtrott befälet över Älvsborgs slott hade under stilleståndet gått över till Karl Knutssons sida. Men norrmannen Olof Nilsson som tjänade varken Karl Knutsson eller Kristian lyckades på något sätt ta kontroll över slottet våren 1455 och överlät det senare till Kristian i utbyte mot Bergens slott. De egentliga krigshandlingarna nådde dock inte samma skala som under 1452. Danskarna brände Lödöse trots att staden hade betalat för att slippa det. I Småland anlade de fästet Danaborg som Tord Bonde sedan brände ned samtidigt som han blockerade Älvsborgs slott genom att anlägga skansar runt det. Under vintern invaderade Tord Bonde Bohuslän där han lät bygga fästningen Karlsborg. Ett norskt angrepp mot Karlsborg i början av 1456 slogs resolut tillbaka av Tord Bonde. Kristians försök att betvinga Sverige med vapenmakt hade med stor framgång bekämpats av Tord Bonde som var 1400-talet store svenske krigshjälte, men vid pingsten 1456 blev han svekfullt mördad av en i hans tjänst dansk man. Med detta vände Sveriges krigslycka och den 10 oktober kapitulerade det viktiga slottet Borgholm till danskarna varmed Öland kom under Kristians kontroll, i vilket det skulle förbli till 1472.

Krigströttheten hade nu nått en sådan nivå att när Karl Knutsson i januari 1457 marscherade söderut med sin här för att återta Borgholm, uppsade ärkebiskop Jöns Bengtsson i Uppsala sin trohet och lydnad till kungen och fick med sig de uppländska bönderna på sin sida. Karl Knutsson befann sig i Östergötland när han fick kännedom om upproret och tågade omedelbart norrut för att slå ned det i sin linda. Han blev emellertid överrumplad i ett slag vid Strängnäs den 8 februari och drabbades av svåra förluster. Karl Knutsson tvingades fly till Stockholm som lades under belägring av ärkebiskopens folk den 13 februari. Eftersom han inte litade på Stockholms borgare lämnade Karl Knutsson landet den 24 februari och begav sig med statskassan till Danzig. Efter hans avfärd öppnade Stockholm sina portar för ärkebiskopen som tillsammans med Erik Axelsson blev utsedd till riksföreståndare den 10 mars när Karl Knutsson blev formellt avsatt. Det långa kriget avslutades och Kalmarunionen återupprättades när Kristian I blev vald till svensk kung den 23 juni 1457.