Gustav Vasa hade stora problem med att finna dugliga personer till sitt kansli. Det underlättade förstås inte att den växande skaran av forna medarbetare som tvingats i landsflykt spred budskapet att kungen var en krävande arbetsgivare som ofta fick raseriutbrott och inte drog sig för att fysiskt misshandla sin personal. Ett sätt att få kompetent personal var att ge svenska ungdomar stipendium så att de kunde studera vid utländska universitet. Dessvärre valde dessa ofta att inte återvända till Sverige när de hade fullbordat sin utbildning. En av dessa studenter var Nicolaus Magni som i ett brev till biskopen i Skara förklarade sin ovilja att återvända till Sverige med att förhållandena hemma var alltför avskräckande. Nicolaus skrev att han inte vågade säga exakt vad han menade eftersom han var rädd för att kungens spioner kunde få tag i brevet och att nästan allt man sa eller skrev tolkades till det värsta samt att minsta suck illvilligt delgavs kungen, som Nicolaus inte litade på "även om han skrev till mig med sitt blod". Bristen på dugligt folk i kansliet var så stort att utländska diplomater fick flera gånger hjälpa till med att skriva brev på tyska eller latin. Trots kungens usla rykte som arbetsgivare vågade dock en erfaren kansler från Tyskland erbjuda sina tjänster till Gustav Vasa augusti 1538. Denne man var Conrad von Pyhy och han hade med sig ett rekommendationsbrev från ingen mindre än den tyske kungen. Gustav Vasa anställde honom omgående varmed den så kallade tyska perioden i hans regeringstid inleddes.

Den tyska perioden innebar att den svenska förvaltningen omorganiserades enligt mönstret från de habsburgska länderna där Conrad von Pyhy tidigare hade tjänat samt att kontinentala idéer om kungliga rättigheter infördes i Sverige. Dessutom utökades kansliet med flera andra tyska rådgivare varav den pommerske adelsmannen Georg Norman var den viktigaste. Han anställdes 1539 som lärare åt den blivande Erik XIV men utnämndes samma år till superintendent över den svenska kyrkan (motsvarande kyrkominister). Det tyska inflytandet var så starkt att räkenskaperna för 1541 redovisades på tyska. Som så många före honom föll dock Conrad von Pyhy i onåd efter att vidlyftiga utgifter under en diplomatisk resa till Frankrike 1542 fått kungen att tappa förtroendet för honom. Conrad von Pyhy var inte den ende ansvarige för de höga utgifterna men av hänsyn till Gustav Vasas familjerelationer blev han utsedd till ensam syndabock och avskedades som kansler 1543. Conrad von Pyhy blev dessutom satt i fängelse där han hölls kvar till sin död 1557 trots att Gustav Vasa aldrig lyckades få honom dömd för något brott. Med detta var den tyska perioden över och förvaltningsreformerna revs snart upp varmed allt återgick till det gamla. Georg Norman efterträdde Conrad von Pyhy som kungens närmaste man och skulle ovanligt nog få stanna på den posten till sin naturliga död 1553.

Innan Conrad von Pyhy föll i onåd gjorde han dock stora insatser för den svenska utrikespolitiken. Ett annat av Gustav Vasas problem var den utrikespolitiska isoleringen som gjorde att han bara hade nära relationer med Danmark, vilket var ett land som han var djupt misstänksam mot. Dessvärre var tidens mäktigaste man, kejsar Karl V, svåger till Kristian II och något stöd från honom kunde Gustav Vasa inte räkna med, även om Conrad von Pyhy gjorde ett försök att alliera Sverige med habsburgarna. Karl V:s fiender i Tyskland ingick i det protestantiska Schmalkaldiska förbundet och Sverige försökte länge bli medlem i det. Men oturligt nog hade en av Gustav Vasas tidigare medarbetare, Berend von Melen, en ledande ställning inom detta och vasakungen var därför inte välkommen. Det var alltför tydligt att en allians med Danmark var nödvändig och trots att Gustav Vasa hade grälat med Kristian III om titlar och kompensationen för hjälpen under grevefejden såg Conrad von Pyhy till att en allians kunde slutas i ett möte vid Brömsebro 1541. Dessutom kom Sveriges första allians med Frankrike till stånd 1542, även om efterspelet till den franska resan ledde till Conrad von Pyhys fall. Medan han fortfarande befann sig utomlands agerade han också handlingskraftigt för att förhindra tyska furstar från att stödja Nils Dackes småländska uppror, vilket kulminerade med en militär invasion av Mecklenburg med hjälp av danska och värvade knektar.

Den 20 juni 1542 mördades två av Gustav Vasas fogdar i Södra Möre samt hans gamle trotjänare Gudmund Slatte av en skara på trettio män ledda av Nils Dacke. Dådet hade inslag av blodshämnd men blev tillsammans med det ständiga missnöjet med skatter och reformationen den tändande gnistan för ett uppror riktat mot kungens alltmer maktfullkomliga politik. Upproret syftade enligt dem själva till en återgång till det som "gammalt och fornt hade varit". Till skillnad från tidigare uppror då Gustav Vasa hade uppträtt mycket mer försiktigt gav han denna gång genast order om att "de förrädiska småländska skogstjuvarna" skulle krossas med vapenmakt. Men Nils Dacke visade sig vara en karismatisk ledare med militär begåvning som lyckades få över allmogen på sin sida. Den kungliga styrka på 400 ryttare som hade sänts för att återställa lag och ordning tvingades efter häftiga strider att ta skydd i fästet Bergkvara och sluta en vapenvila den 24 juli som skulle gälla till 1 november. Gustav Vasa blev mycket missnöjd över vapenvilan och trots att han godkände den så tänkte han inte respektera den längre än nödvändigt. Kristian III som också hade drabbats av oroligheter i Blekinge hade lyckats lösa dem med förhandlingar och uppmanade sin svenske kollega att göra samma sak.

Gustav Vasa var emellertid fast besluten att kväsa upproret och i enlighet med Brömsebroförbundet från förra året begärde han militär hjälp från Danmark. Tillsammans med danska trupper tågade en svensk styrka in i Småland i september. Men Nils Dacke hade insett att kungen inte tänkte hålla vapenvilan och hade därför satt igång att sprida upproret från det ursprungliga området i södra Småland. Fogdar och adelsmän på olika håll i Småland dödades och bondestyrkor samlades vid de vägar som kungens knektar förväntades ta. De kungliga trupperna lyckades trots det tränga sig ner till Växjö den 27 september men de misslyckades med att vinna någon avgörande framgång eftersom legoknektarna var ovilliga att söka strid mot bönderna som hade förskansat sig i skogarna runt omkring. Nyheter om att upproret spred sig norrut ledde till att styrkan retirerade. I ett bakhåll söder om Kisa hade en annan kunglig styrka lidit stora förluster och Gustav Vasa började inse situationens allvar. Kunglig propaganda sattes in för att förhindra att upproret spreds till andra landskap och kungen klagade i denna över att ingen hade berättat för honom om hur illa fogdarna hade behandlat bönderna och lovade bättring. Nils Dacke svartmålades som "en uppenbar horkarl, förrädare och kättare" och motivet för smålänningarnas uppror sades vara missnöje med ett förbud mot gränshandel, vilket de upproriska bönderna varken före eller under upproret hade klagat över.

Upproret hade nått en sådan omfattning att kungen kände sig tvingad att den 8 november sluta en ny vapenvila, denna gång för ett helt år, med Nils Dacke. Med undantag av slotten kontrollerade denne fattige småbonde nu från sitt residens i Kronoberg hela Småland och Öland. Hertigen av Mecklenburg erbjöd upprorsmännen samarbete och bistånd, vilket dock avvisades. Men Nils Dackes ställning som ledare var inte oomstridd och han fick ta till hårdhänta metoder för att få alla att respektera vapenvilan. Dessvärre hade Gustav Vasa ingen som helst tanke på att respektera den och såg den bara som ett redskap för att få tid till att värva nya knektar för den slutliga uppgörelsen. I strid mot vapenvilan togs en av Nils Dackes ledare i Östergötland tillfånga och i ett möte i Örebro den 23 januari 1543 upphävdes vapenvilan med en lögnaktig beskyllning att Dacke hade brutit avtalet. Men Nils Dacke agerade snabbt och gick i februari till anfall i Östergötland där han återigen visade att bondeuppbåden var i skogig terräng helt jämbördiga kungens yrkessoldater. Den 4 000 man starka kungliga armén inledde sin offensiv den 10 mars och trängde ner i Småland. Den 25 mars utkämpades ett slag i närheten av Virserum som slutade med ett nederlag för Nils Dacke som dessutom blev svårt sårad. Därmed gick luften ut ur upproret, den man som hade belägrat Stegeborgs slott för Dackes räkning hade redan bytt sida och efter slaget utlovades en amnesti åt alla som gav upp kampen, vilket de flesta härader också gjorde.

Nils Dacke var dock fortfarande på fri fot och när han hade tillfrisknat bröt upproret ut igen vid midsommartid. Dessutom var hertigen av Mecklenburg fortfarande intresserade av att stödja upproret. Tillsammans med Kristian II: svärson pfalzgreven Fredrik som gjorde anspråk på de skandinaviska rikena och kejsar Karl V som var villig att ge bistånd värvades trupper som skulle hjälpa Nils Dacke. Men Conrad von Pyhy grusade som sagt dessa planer med en militär invasion av Mecklenburg redan i april. Nils Dacke själv besegrades efter inledande framgångar och tvingades därefter att gömma sig för kungens män. Slutet kom när fogden i Kalmar hittade och dödade Nils Dacke i slutet av juli.

Dackefejden som var det sista upproret mot Gustav Vasa var det i särklass allvarligaste hotet mot hans ställning. En av dess effekter blev att Gustav Vasa alltmer maktfullkomliga tendenser lindrades. Den tyska perioden hade inneburit en kraftig ökning av de kungliga maktanspråken och man har ofta satt Conrad von Pyhys fall i samband med Dackefejden. Ett annat resultat av upproret var att Gustav Vasa omvärderade de tyska legoknektar som han hittills hade använt i sin krigsmakt. Bondeuppbåden hade i den svenska terrängen visat sig vara jämbördiga de utländska legoknektarna och efter Dackefejden började Gustav Vasa ersätta dem genom att rekrytera svenska knektar, vilka dessutom var klart billigare än de tyska. Den nya nationella armén kom till slut att uppgå till 15 000 man varav en tredjedel var smålänningar. Försvaret blev också kompletterat av flera nybyggda slott som var avsedda att stå emot nya uppror. Dackefejden blev därmed den stora vändpunkten i Gustav Vasas regeringstid och med undantag av ett kort gränskrig mot Ryssland var den andra halvan av denna mycket lugn.